Neue/Direkte orale Antikoagulantien (DOAK)

 

1. Wirkstoffe, Vor- und Nachteile (1–10)

Mit Einführung der neuen oralen Antikoagulantien (NOAK) steht uns eine Alternative für die Vitamin K-Antagonisten (VKA) zur Prävention resp. Behandlung von arteriellen und venösen thrombembolischen Ereignissen (VTE) zur Verfügung. Da die „Neuen“ nun auch schon einige Zeit im Einsatz sind, etabliert sich zunehmend der Begriff „Direkte orale Antikoagulantien“ (DOAK), den wir in dieser GL verwenden (mit Ausnahme original übernommener Tabellen). In klinischen Studien zeigten sich die DOAK in der Wirksamkeit den VKA nicht unterlegen, teilweise, auch bezüglich Sicherheit (z. B. betreffend intrakraniellen Blutungen), überlegen. So werden für die Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern in den ESC Guidelines (9) die DOAK gegenüber VKA bevorzugt empfohlen (IA-Empfehlung).

Die DOAK sind direkte Gerinnungsinhibitoren, d. h. sie binden rasch, hochspezifisch und reversibel an ihr „Target“, den aktivierten Gerinnungsfaktor F IIa (Thrombininhibitor Dabigatran) oder F Xa («-xabane»).

In der Schweiz zugelassene DOAK und deren Indikationen sind

 

Aktuelle Informationen zur  Therapie mit DOAKs inkl. Wegleitung zur Dosisfindung abhängig von Therapieindikation/GFR/Alter/Gewicht/Komedikation finden sich auf der website easyDOAC der Universitätsklinik Heidelberg. 

Vorteile

• Feste Dosis, kein Therapiemonitoring
• Rascher Wirkbeginn (innerhalb 2–4 h) und rasches Ende der Wirksamkeit, damit
  • Günstig bei zu erwartender kurzer Therapiedauer (z. B. bei VTE mit OAK ≤ 3 Monate)
  • Patienten, bei denen wegen anderer Interventionen häufige Therapieunterbrüche nötig sind
  • Kein perioperatives Bridging erforderlich
• Im Vergleich zu VKA weniger Medikamenteninteraktionen
• Keine Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln
• Weniger zerebrale Hämorrhagien.

Nachteile

• Im Gegensatz zu VKA keine Zulassung zum Einsatz bei künstlichen Herzklappen
• Hoher Preis
• Limitierter Einsatz bei Niereninsuffizienz
• Im Fall von Complianceproblemen: Schon wenige Stunden nach einer vergessenen Einnahme steigt das Thromboserisikostark an (5).

 

2. DOAK und Vorhofflimmern (11–12)

• Eine Antikoagulation mit VKA kann das relative Schlaganfallrisiko gegenüber Plazebo um 64 % verringern und das absolute Risiko pro Jahr um 2,7 % senken – das entspricht einer relativ niedrigen NNT von 37 pro Jahr, um einen Schlaganfall zu verhindern (11)
• DOAK erwiesen sich in den grossen RCTs ARISTOTLE (Apixaban), RE-LY (Dabigatran), ENGAGE AF-TIMI 48 (Edoxaban) und ROCKET AF (Rivaroxaban) gegenüber VKA als mindestens gleichwertig bis überlegen bezüglich Schlaganfall und systemischer Embolie. Das günstigere Nutzen-Risiko-Profil mit Reduktion von zerebrovaskulären Ereignissen um 19 % (absolute Risikoreduktion = 0,8 %) entsprechend einer grossen Metaanalyse bei insgesamt 71’683 Patienten (12), ist v. a. durch die Verhinderung von hämorrhagischen Schlaganfällen (p < 0,000‘1) zu erklären.

So wird den DOAK zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern in den aktuellen ESC-Guidelines (9) gegenüber den VKA mit einer IA-Empfehlung der Vorzug gegeben.

Aktualisierung 10/2020

„Real-World“-Daten weisen auf eine höhere Rate von Schlaganfällen und Mortalität unter DOAKs im Vergleich zu Marcoumar hin. Mögliche Ursache könnte eine inadäquate Unterdosierung im Versorgungsalltag sein.

Abweichend zu den Ergebnissen in den o. g. RCTs, weist eine 2020 publizierte grosse deutsche Real-World-Studie (35) eine relativ um 32 % höhere Schlaganfallrate pro 1‘000 Patientenjahre und mehr Todesfälle unter DOAK (73,5 versus 61,4 pro 1‘000 Patientenjahre) bei den über +/- 1,5 a beobachteten 837‘430 Versicherten auf. Die Blutungsrate unter DOAKs war kumulativ um 11% niedriger als unter VKA (Apixaban -29 %, Dabigatran -15 %, Edoxaban -26 %), ausser bei Rivaroxaban (+3 %).

Aus retrospektiven Versorgungsanalysen lassen sich jedoch keine validen Aussagen zu Wirksamkeit und Sicherheit der Medikamente ableiten. Insbesondere auch, nachdem wie bereits bei vorgängigen Real-World-Studien, die zu ähnlichen Ergebnissen führten, keine Daten zu den Dosierungen der DOAKs erhoben wurden.

Das internationale GARFIELD-AF-Register dokumentiert aktuell eine Übersterblichkeit von 24 % bei Fehldosierung von DOAK, die mit 25 % bis 30 % relativ häufig vorkommt, und zwar meist als Unterdosierung (36).

 

3. DOAK und Prävention/Therapie venöser Thromboembolien (13–17)

Der F IIa-Inhibitor Dabigatran sowie alle 3 Vertreter der F Xa-Inhibitoren können zur Therapie der venösen Thromboembolie eingesetzt werden, nur Apixaban und Rivaroxaban sind zudem zur Prophylaxe von VTE nach elektiver Knie- und Hüftersatzoperation zugelassen.

In den bisher veröffentlichten Studien zeigte sich für die DOAK eine Nicht-Unterlegenheit bezüglich Anzahl von Rezidiven gegenüber VKA bei gleichzeitig tieferem Blutungsrisiko (13–16). In einer Subgruppenanalyse der EINSTEIN-DVT- und PE-Studie bestätigte sich auch bei 1’573 „gebrechlichen“ Patienten (definiert als Alter > 75 J., GFR < 50 ml/min, Gewicht < 50 kg) eine Nicht-Unterlegenheit von Rivaroxaban gegenüber VKA bei zudem signifikant weniger Blutungskomplikationen (17).

Details zu dieser Thematik sind der mediX GL Thromboembolie sowie der mediX GL Prophylaxe der venösen Thromboembolie zu entnehmen.

 

4. DOAK und Tumorpatienten (17–18)

Viele Patienten mit VTE weisen eine onkologische Grunderkrankung auf. NMH haben als Monotherapie in der Akutphase der VTE eine bessere Nutzen-Risiko-Bilanz gegenüber der Standardtherapie mit VKA. Post-hoc-Subgruppenanalysen in den grossen Therapiestudien zu den DOAK zeigen bei Tumorpatienten ein der Kombinationstherapie von NMH und VKA vergleichbares Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil (17, 18). Vergleichsstudien gegenüber der empfohlenen Standardtherapie mit NMH liegen nicht vor. Die bisherigen Daten erlauben aufgrund kleiner Fallzahlen keine zuverlässigen Schlüsse. Somit gilt: NMH sind bei VTE in der Akutphase (über 3–6 Monate) und aktiver Krebserkrankung zum jetzigen Zeitpunkt die Therapie der Wahl. 

Nach einer 3–6-monatigen Behandlung ist bei weiterhin aktiver Tumorerkrankung eine verlängerte Erhaltungstherapie indiziert. Anstelle von NMH kann dies auch mit einem VKA (Ziel-INR 2–3) oder einem DOAK erfolgen, da vergleichende Studien zwischen unterschiedlichen Antikoagulantien inkl. NMH jenseits der erstens 6 Monate weitestgehend fehlen.

mediX empfiehlt: Therapie nach 6-monatiger Antikoagulation mit NMH mit Patienten diskutieren und ggfls. auf OAK umstellen. Der Off-label-Gebrauch bedarf einer dokumentierten Zustimmung des Patienten. Bei bestätigtem Verdacht auf Thromboseausdehnung/-rezidiv erneut Umstellung auf NMH.

 

5. DOAK und Niereninsuffizienz (19)

Über die Anwendung der DOAK bei schwerer Niereninsuffizienz gibt es kaum Erfahrung. Lediglich in den Studien mit Apixaban wurden Patienten mit einer GFR bis zu 20 ml/min eingeschlossen, in sämtlichen Studien mit Dabigatran und Rivaroxaban wurden Patienten mit einer GFR von < 30 ml/min ausgeschlossen. Die meisten Dosierungsempfehlungen beruhen auf pharmakokinetischen Berechnungen und nicht auf klinischen Studien.

Auch bei mittelschwerer Niereninsuffizienz scheinen DOAK bei angepasster Dosis effektiv und sicher zu sein. Für Apixaban konnte ab einer GFR < 50 (> 30) ml/min sogar eine signifikant grössere Reduktion des Blutungsrisikos im Vergleich zu VKA gezeigt werden (19).

Gemäss ESC Guidelines wird hingegen ab einer GFR < 30 ml/min vorerst vom Einsatz aller DOAK abgeraten (IIIA), da entsprechende Daten fehlen (9). Gemäss Kompendium wäre der Einsatz von Rivaroxaban und Apixaban bis zu einer GFR von 15 ml/min mit entsprechender Dosisanpassung möglich. Dabigatran wird vorwiegend renal ausgeschieden. Da es bei mittelschwerer Niereninsuffizienz im Rahmen einer akuten Erkrankung oder Polypharmazie rasch zu einem Abfall der Kreatininclearance kommen kann, verzichten viele Schweizer Gerinnungsspezialisten bereits bei einer GFR < 40 ml/min auf den Einsatz von Dabigatran.

Anmerkung: Die Datenlage für Marcoumar bei einer GFR < 30 ml/min ist ebenso dürftig, allerdings vermittelt hier die INR-Messung eine zusätzliche Information.

6. Perioperatives Management unter DOAK (10)

Beim perioperativen Management gilt es, das Blutungsrisiko des geplanten Eingriffs gegen die Gefahr von Thrombembolien durch Unterbruch der Antikoagulation abzuwägen. Sehr gute praktische Empfehlungen gibt hier das Papier der EHRA, das auch zum Download unter www.NOACforAF.eu zur Verfügung steht (10).

Klassifikation des Blutungsrisikos chirurgischer Eingriffe

Bei den DOAK kann auf eine parenterale Überbrückungstherapie verzichtet werden wegen der rasch einsetzenden Wirkung und kurzen HWZ. Ausgenommen sind Patienten, die perioperativ keine Nahrung zu sich nehmen können sowie Patienten mit sehr hohem Embolie- oder Blutungsrisiko.

 

7. Blutungskomplikationen unter DOAK (10)

• Das Risiko schwerer Blutungen liegt in VHF-Studien für DOAK bei 1,4-3,6 % verglichen mit 3,4 %/Jahr für VKA.
• TAH und NSAR erhöhen das Risiko schwerer Blutungen bei Patienten unter DOAK und VKA in vergleichbarer Weise.
• Eine mässige Niereninsuffizienz (GFR 30–49 ml/min) lässt die Rate schwerer Hämorrhagien unter Rivaroxaban von 3,4 auf 4,5 % ansteigen, verglichen mit einem Anstieg von 3,2 auf 4,7 % unter Warfarin.
• Bei mehr als 50 % der Patienten, die unter Dabigatran eine schwere Hämorrhagie entwickeln, liegt eine mässige oder schwere Niereninsuffizienz vor.

Massnahmen bei Blutungen

Dank der kurzen HWZ der DOAK nimmt die antikoagulative Wirkung ähnlich rasch wie unter NMH ab. So ist 16–24 h nach der letzten DOAK-Einnahme nur noch eine geringe Beeinflussung der Hämostase zu erwarten, das ist kürzer als eine INR-Normalisierung nach oraler Gabe von Konakion (dauert ≥ 24 h, bei i.v.-Gabe 8–12 h). Neu stehen nun auch spezifische Antidots für die DOAK zur Verfügung.

Leichte Blutung unter DOAK

• Nächste DOAK-Dosis später verabreichen oder Behandlung abbrechen, je nach Notwendigkeit
• Blutungsrisiken evaluieren (z. B. optimierte Hypertonie-Einstellung, keine zusätzlichen TZFH oder NSAR wenn nicht indiziert) und begünstigende Faktoren behandeln.

Mittelschwer bis schwere Blutung, wie oben, ergänzend

I. Basis-Massnahmen der Blutstillung: Individuell angepasst an den Schweregrad und die Lage der Blutung

• Mechanische Kompression, chirurgischer/interventioneller Eingriff
• Flüssigkeitsersatz und hämodynamische Unterstützung
• Blutprodukte oder Transfusion von Blutkomponenten.

II. Spezifische Massnahmen

• Dabigatran ist dialysierbar. Eine Hämodialyse kann daher nützlich sein, speziell wenn die Blutung mit akuter Niereninsuffizienz einhergeht
• Prokoagulantien bei lebensbedrohender oder trotz intensiver lokaler Blutstillungsmassnahmen nicht zu stoppender Blutung: Konzentrate der Faktoren II, VII, IX und X (z. B. Prothromplex^®), aktivierter Faktor VII (Novoseven^®) oder Konzentrate aktivierter Faktoren (Feiba^®)

Aktualisierung 01/2022

• Spezifisches Antidot: Idarucizumab (Praxbind^®) steht bereits seit längerem als spezifisches Antidot für den F IIa-Inhibitor Dabigatran zur Verfügung. Neu wurde nun Andexanet alfa (Ondexxya^®) als Antidot für F Xa-Hemmer die Zulassung in der Schweiz erteilt. Der Einsatz beschränkt sich auf nicht kontrollierbare oder lebensbedrohliche Blutungen. Die Verabreichung erfolgt intravenös und ist spezialisierten Zentren vorbehalten.

In der Zulassungsstudie ANNEXA4 (37) zur Anwendung von Andexanet bei kritischen Blutungen unter FXa-Hemmern war die Mehrheit der Patienten mit Apixaban und Rivaroxaban behandelt und führte bei diesen zu einer gegenüber Placebo hochsignifikanten Senkung der Anti-FXa-Aktivität innerhalb weniger Minuten. Nur ca. 10 % standen unter Therapie mit den F Xa-Hemmern Edoxaban oder dem NMH Enoxaparin, sodass die Anwendung hier zwar möglich, aufgrund unzureichender Fallzahl aber nicht empfohlen ist. Thromboembolische potentiell lebensbedrohliche Ereignisse unter Andexanet – 10 % erlitten Thromboembolien, damit vergleichbar einer Therapie mit Prothrombinkomplex; 14 % davon starben innert 30 d. Andexanet ist nur befristet bis 2023 zugelassen, bis weitere Daten vorliegen.   

 

8. Handlungsempfehlungen DOAK (20–24)

Beachte: Die Tabelle dient lediglich zur Orientierung und stellt einen vereinfachten Überblick dar. Es gibt keine Daten mit direktem Vergleich der verschiedenen DOAK untereinander und keine „one size fits all“-DOAK. Details und die Interpretation der Daten sind bitte dem Text zu entnehmen.

Wann können DOAK eingesetzt werden?

• Bei nicht-valvulärem Vorhoflimmern 1. Wahl
• Bei akuter TVT alternativ zu VKA (Vorteil bei begrenzter Behandlungsdauer, da keine überlappende NMH-Gabe bis zur wirksamen OAK erforderlich) oder bei
• Rezidivthrombose unter Marcoumar
• Primärprophylaxe VTE bei orthopädischen Eingriffen. Als Thromboseprophylaxe bei „internistischen“ Patienten oder zur Sekundärprophylaxe von VTEs bei Reisen haben die DOAK keine Zulassung
  

  Anmerkung zur Reiseprophylaxe: In dem Bewusstsein, dass der Einsatz von NMH zur Prophylaxe im nicht-chirurgischen Setting nur die Zulassung für Patienten mit eingeschränkter Mobilität hat, werden zur Reiseprophylaxe mit vergleichbarer „Datenlage“ immer öfter auch DOAK eingesetzt, z. B. in Analogie zum ‚Innere Medizin-Trial‘ Rivaroxaban 10 mg. Wichtig: Der Patient ist über den Off-label-use aufzuklären, die Kosten werden nicht von der Krankenkasse übernommen.

• Umstellung von Marcoumar, wenn Patient mit VKA schlecht einzustellen ist (< 2/3 im therapeutischen INR-Bereich) und/oder ein erhöhtes Risiko für Medikamenteninteraktionen hat.

Wann sollen DOAK nicht verschrieben werden?

• Es ist davon auszugehen, dass der Benefit eines Wechsels auf DOAK bei schlecht eingestellten Patienten am grössten ist (21). Eine jahrelang gut mit VKA eingestellte OAK (z. B. TTR > 75 %) sollte nicht umgestellt werden
• Bei Malcompliance ist von einer Therapieumstellung ebenfalls abzuraten, weil dadurch die Möglichkeit eines INR-Monitorings entfällt und bei Auslassen einzelner Tabletten das Embolierisiko rasch ansteigen kann
• DOAK sind nicht zugelassen für die mittlere und schwere Mitralstenose (früher als valvuläres Vorhofflimmern bezeichnet, der Begriff ist obsolet) und mechanische Klappenprothesen.

  Nach mechanischem Herzklappenersatz traten unter Dabigatran mehr embolische Ereignisse, mehr Blutungen und mehr Todesfälle auf (22).
  Bioprothetische Klappen (ausser während der ersten 3 Monate postoperativ) und TAVI stellen hingegen keine Kontraindikation dar.

Aktualisierung 02/2019

• Antikoagulation bei Adipösen
  Übergewichtige, insbesondere schwer Adipöse waren in den Zulassungsstudien der DOAK unterrepräsentatiert. Trotz limitierter Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Population gibt die Fachinformation (Kompendium) – anders als bei niedrigem Körpergewicht – keine Empfehlung zur Dosisanpassung oder Restriktion bei Übergewichtigen. Die Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (ISTH) und die European Heart Rhythm Association (EHRA) empfehlen bei einem BMI > 40 kg/m² oder Gewicht > 120 kg anstelle der DOAK den Einsatz von VKA oder (im klinischen Alltag schwer praktikabel) substanzspezifische Spiegelmessungen zur Überprüfung der Wirksamkeit (29, 30).
• Bariatrische/Darm(teil)resezierte Patienten
  Auch bei dieser Patientengruppe gibt es nur begrenzte Daten – es bleibt fraglich, ob trotz Malabsorption bei verkleinerter intestinaler Austauschoberfläche ausreichende Wirkspiegelprofile erreicht werden, harte Endpunktstudien fehlen (31–33).

mediX empfiehlt: Aufgrund unzureichender Studiendaten sollte bei Adipösen mit einem BMI > 40 kg/m² oder Gewicht > 120 kg sowie bei bariatrischen – oder aus anderer Indikation Darm(teil)resezierten – Patienten den VKA gegenüber den DOAK der Vorzug gegeben werden. Das INR-Monitoring ermöglicht eine Anpassung auf verändertes Körpergewicht respektive intestinale Absorption.

Aktualisierung 07/2019
DOAKs bei Antiphospholipid-Syndrom (APS) nicht empfohlen

Eine multizentrische Studie mit Rivaroxaban bei Patienten mit St. n. Thrombose und Diagnose eines APS wurde aufgrund einer erhöhten Rate thromboembolischer Ereignisse im Vergleich zu Warfarin vorzeitig beendet (34). Für die anderen DOAKs gibt es keine abgeschlossenen klinischen Studien bei Patienten mit APS, weshalb Swissmedic die Anwendung von DOAKs (betrifft alle „-xabane“ und den Thrombininhibitor Dabigatran) bei APS nicht empfiehlt und bei Indikation zur fortgesetzten Sekundärprophylaxe bei diesen Patienten zur Umstellung auf VKA rät (www.swissmedicinfo).

Auswahl des „passenden“ DOAK

Da es keine Studien zum Vergleich der verschiedenen DOAK untereinander gibt, kann man keines der Präparate speziell empfehlen.

Eine gewisse Orientierung bieten „Real-World“-Daten z. B. die amerikanische retrospektive Datenbankanalyse von Yao et al. (23) oder die deutsche CARBOS-Studie (24). In einer sog. “Propensity Score Matched“-Analyse wurden Patienten mit Vorhofflimmern unter Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban mit Patienten von potentiell gleichem Risiko im Praxisalltag unter Warfarin verglichen.

Bei der Analyse von Yao et al. von > 76’000 Pat. zeigte sich das günstigste Nutzen-Sicherheitsprofil unter Apixaban vs Warfarin mit einer signifikant geringeren Rate an Schlaganfällen/systemischen Embolien (HR 0,67) als auch signifikant weniger Blutungen (konsistent bei major bleeding, GIB und intrakraniellen Blutungen). Dabigatran und Rivaroxaban hatten beide ein zu Warfarin vergleichbares Schlaganfallrisiko. Beide wiesen ebenfalls signifikant weniger intrakranielle Blutungen auf. Unter Dabigatran ebenfalls signifikant geringere Rate an major bleeding bei dem Warfarin vergleichbarer gastrointestinaler Blutungsrate. Unter Rivaroxaban waren gastrointestinalen Blutungen signifikant erhöht, major bleeding dem Warfarin vergleichbar.

In der CARBOS-Studie mit > 35’000 Patienten war Apixaban – trotz im Vergleich älterer Patienten und höherer CHA2DS2-VASc Scores als unter Dabigatran oder Rivaroxaban – ebenfalls mit signifikant niedrigeren Blutungsraten assoziiert: Major bleeding im Vergleich zu VKA um 32 % reduziert (HR 0,68), GIB (HR 0,53) und any bleeding (HR 0,80). Unter Dabigatran und VKA gab es keine signifikanten Unterschiede. Unter Rivaroxaban traten signifikant mehr Blutungen gesamthaft (any bleeding HR 1,19) und gastrointestinale Blutungen (HR 1,39) auf.

Die Auswahl sollte zudem individuell auf den Patienten, seine Komorbiditäten und Begleitmedikation abgestimmt sein

• Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist bei Substanzen mit einer hohen renalen Clearance wie Dabigatran (> 80 %) Vorsicht geboten. Die F Xa-Hemmer bieten einen grösseren Sicherheits-Korridor (ca. 30 % renale Ausscheidung), wenn bei diesen Patienten eine weitere Verschlechterung der Nierenfunktion eintritt z. B. bei interkurrenter Erkrankung, Co-Medikation (NSAR!) oder Dehydratation mit entsprechender Akkumulation der Substanz. Bei schwerer Niereninsuffizienz empfehlen die ESC-GLs ab einer GFR < 30 ml/min kein DOAK mehr zu geben. Eine Kontraindikation, gemäss Zulassungsstudien und Kompendium, besteht bei Dabigatran bei einer GFR < 30ml/min, bei den F Xa-Inhibitoren erst ab < 15 ml/min.
• Cave: Gastrointestinale Blutungsanamnese! Einsatz von DOAK nur mit Vorsicht und evtl. begleitender PPI-Gabe zu empfehlen, da in mehreren Studien gastrointestinale Blutungen gehäuft beobachtet wurden. Das GIB-Risiko war bei Prüfung verschiedener DOAK unterschiedlich und auch abhängig von der Dosierung (höhere Raten mit 2 x 150 mg Dabigatran in der RE-LY- und in der ROCKET-Studie mit 1 x 20 mg Rivaroxaban):
  Dabigatran 2 x 150 mg: HR 1,5
  Dabigatran 2 x 110 mg: HR 1,1
  Rivaroxaban 1 x 20 mg: HR 1,39
  Apixaban 2 x 5 mg: HR 0,89
  Edoxaban 1 x 60 mg: HR 1,23
  Edoxaban 1 x 30 mg: HR 0,67

Daraus ergibt sich die Empfehlung, bei Patienten mit einem erhöhten GIB-Risiko vorrangig Apixaban oder Edoxaban in niedriger Dosierung einzusetzen.

 

9. Klinisch praktische Aspekte (25–28)

• Analog zur Quick-Karte empfiehlt sich die Abgabe eines OAK-Ausweises, da aufgrund der wegfallenden INR-Kontrollen die Gefährlichkeit des Medikamentes unterschätzt wird
• Je schlechter die Nierenfunktion und je ausgeprägter die Polypharmazie, desto engmaschiger muss die Kreatininclearance (Nierenrechner.de) gemessen werden, bei alten Patienten oder eingeschränkter Nierenfunktion mindestens alle 3–6 Monate, plus zusätzlich bei kritischen Medikamentenumstellungen oder akuten Erkrankungen
• Laborkontrollen unter DOAK, empfohlen nach EHRC (10)
  • Gerinnungstests sind nicht notwendig!
  • Jährlich: Hb, Nieren- und Leberfunktion
  • Bei CrClr 30–60 ml/min, > 75 J., oder gebrechlich: 6-monatlich Nierenfunktion
  • Bei CrClr 15–30 ml/min: 3-monatlich Nierenfunktion
  • Bei passageren einflussnehmenden Ereignissen: Nieren- und/oder Leberfunktion
• Rivaroxaban
  • Xarelto^®-Einnahme in der Dosierung 15 oder 20 mg soll zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit mit der Mahlzeit erfolgen (in der Dosierung 10 mg sowie alle anderen DOAK mit/ohne Nahrung möglich).

Obwohl es bei den DOAK weniger Medikamenteninteraktionen gibt als unter VKA, sind einige wichtige Ausnahmen zu beachten

DOAK und Komedikation mit Plättchenhemmern

Die Kombination von DOAK mit Plättchenhemmern ist möglich

In allen vier grossen Zulassungsstudien war der Benefit der DOAK bei Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) gegenüber VKA bzgl. Effizienz und Sicherheit mindestens gleich hoch, unabhängig davon, ob sie mit Aspirin komediziert wurden. Das Blutungsrisiko steigt ähnlich wie für die VKA um mindestens 60 %.

Die Pioneer-AF-PCI-Studie untersuchte Patienten mit Vorhofflimmern, bei denen wegen coronarer Intervention eine Triple-Therapie erforderlich ist. Unter Rivaroxaban mit Thrombozytenfunktionshemmer traten weniger Blutungen auf als unter der Standardtherapie (VKA mit DAPT) bei gleicher Wirksamkeit. Studien mit anderen DOAK in diesem Zusammenhang laufen noch.

Bei Patienten mit Indikation zur Antikoagulation bei VHF und elektiver PCI/Stent empfehlen die ESC-Guidelines eine 1-monatige Triple-Therapie (mit OAK + ASS + Clopidogrel) bzw. länger, wenn ein akutes Koronarsyndrom vorliegt. Abhängig vom individuellen Risiko des Patienten für ischämische Ereignisse bzw. Blutungen ist diese Empfehlung ggfls. anzupassen (10).

                                                   Abbildung aus Heidbuchel et al., Europace 2015; 17: 1467-1507 (10)

Aufgrund der Komplexität und Vielzahl möglicher Szenarien ist eine Rücksprache mit dem behandelnden Kardiologen oder dem Herzkatheterlabor im Zweifelsfall ratsam.

Eine Kombination von DOAK mit der neuen Generation ADP-Rezeptorantagonisten Prasugrel und Ticagrelor sollte aufgrund der unzureichenden Datenlage gegenwärtig nicht erfolgen.

Wechsel zwischen verschiedenen Antikoagulantien

Was tun bei Dosierungsirrtümern (10)?

• Wurde eine Dosis verpasst, soll bei der nächsten regulären Einnahme keine doppelte Dosis genommen werden. Ein Nachholen der verpassten Dosis ist bis zur Hälfte des Dosierungsintervalls jedoch erlaubt, also bis zu 6 h bei 2 x (Apixaban, Dabigatran) bzw. bis 12 h bei 1 x tgl. Verabreichung (Edoxaban, Rivaroxaban). Ist das nicht mehr möglich, soll auf die Dosis ganz verzichtet werden
• Wurde irrtümlich die doppelte Dosis eingenommen, kann bei DOAK mit 2 x tgl. Einnahme die nächste geplante Dosis ausgelassen werden, und mit der übernächsten Dosis normal weitergeführt werden. Bei 1 x tgl. Dosierung sollte einfach der normale Zyklus weitergeführt werden
• Weiss der Patienten nicht sicher, ob er die letzte Dosis eingenommen hat, kann man bei einem DOAK mit 2 x tgl. Einnahme raten, mit dem regulären Schema nach 12 h normal weiterzufahren (also keine weitere Dosis zu nehmen). Bei einem DOAK mit 1 x tgl. Einnahme wird empfohlen, die fraglich ausgelassene Dosis nachzunehmen, da ansonsten eine potentiell längere Periode ohne relevanten Schutz besteht.

Was tun bei vermuteter Überdosierung ohne Blutung*?

• Bei kurz zurückliegender Einnahme einer Überdosis kommt bei allen DOAK Aktivkohle infrage. Angesichts der kurzen Halbwertszeit der DOAK ist bei fehlender Blutung in den meisten Fällen eine abwartende Strategie vertretbar.

  * oder wenn ein Gerinnungstest ein Blutungsrisiko anzeigt.

Kardioversion bei mit DOAK behandelten Patienten

• Die ESC-Guidelines sehen vor, dass Patienten mit einem VHF von ≥ 48 h (oder unbekannter) Dauer für ≥ 3 Wo. eine Antikoagulation erhalten haben sollten, bevor eine Elektrokardioversion (EKV) durchgeführt wird
• Die bisher verfügbaren Daten aus den DOAK-Zulassungsstudien wie RE-LY, Rocket-AF und ARISTOTLE sowie einer spezifisch mit dieser Fragestellung durchgeführten Studie mit Rivaroxaban (25) zeigten keine Unterschiede bei den Raten von Stroke und systemischen Embolien im Vergleich zu VKA und deuten darauf hin, dass eine EKV unter DOAK sicher und ohne vorgängiges transösophageales Echo (TEE) durchgeführt werden kann
• Da die Einnahme bei den DOAK nicht mittels einfacher Gerinnungstests überprüfbar ist, müssen die zur EKV vorgesehenen Patienten eingehend zur vorangegangenen Medikamenteneinnahme befragt werden. Diese ist ausdrücklich zu dokumentieren. Bei Compliance-Bedenken hat vor Kardioversion eine TEE zum Thrombenausschluss zu erfolgen.

DOAK-Einsatz nach Stroke

• Nach intrazerebraler Blutung sind VKA und DOAK kontraindiziert, solange die Blutungsursache nicht beseitigt ist. In Analogie zu den VKA kann die DOAK-Medikation 10–14 d nach einer intrazerebralen Blutung wieder aufgenommen werden, wenn das kardioembolische Risiko hoch ist und das Risiko für eine erneute Hirnblutung als klein eingeschätzt wird
• Bei ischämischem Stroke hängt die Fortsetzung der Therapie von der Infarktgrösse ab. Nach einer TIA kann die Antikoagulation nach 1 Tag wieder aufgenommen werden, nach einem kleinen Infarkt ohne Behinderung nach 3 Tagen, nach einem etwas grösseren Schlaganfall nach 6 Tagen, bei grossen Infarkten jedoch nicht vor 2 oder sogar 3 Wochen.

DOAK in der Schwangerschaft/Stillzeit

• DOAK sollten bei Frauen im gebärfähigen Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewandt werden.

Beeinflussung von Gerinnungstests durch Antikoagulantien (26, 27)

• Die DOAK haben zwar Auswirkung auf die meisten globalen Gerinnungstests, aber nicht proportional zu ihrer gerinnungshemmenden Wirkung, so dass die Tests nicht zur Kontrolle der Plasmakonzentration dieser Wirkstoffe verwendet werden können. Die Auswirkung der DOAK auf diese Tests korreliert mit deren Pharmakokinetik und Dosierungsschema mit 1 oder 2 x tgl. etwa 2–4 h nach der Einnahme auftretendem Spitzenspiegel, die im Verlauf der nachfolgenden Stunden wieder abklingen
• Möchte man die gerinnungshemmende Wirkung der DOAK quantitativ bestimmen (z. B. bei Hämorrhagie, chirurgischem Eingriff, Rezidiv eines thromboembolischen Ereignisses unter Therapie) sollte man für -xabane die Anti-Xa-Aktivität (chromogene Assays), für -gatrane eine standardisierte Thrombinzeit (z. B. Hemoclot-Test) messen
• Es gibt bis anhin keine Daten zu Cut-off-Werten, unterhalb welcher eine elektive Operation „sicher“ ist.

Wichtig für die Interpretation der Gerinnungstests: Dem Labor den Einnahmezeitpunkt der DOAK in Relation zur Blutentnahme mitteilen!

Einfluss von DOAK auf Thrombophilie-Parameter (25)

CAVE: Falsch pos. Lupusantikoagulantien mit allen DOAK selbst bei niedrigen Restkonzentrationen.

 

10. Literatur

1. Asmis L: Die neuen Antikoagulantien – Was muss der Praktiker wissen? Praxis 2011; 100 (16): 971–976.
2. Horten Zentrum für praxisorientierte Forschung und Wissenstransfer: Rivaroxaban zur Therapie bei tiefer Venenthrombose gleich gut wie herkömmliche Antikoagulation mit Heparin und Vitamin-K-Antagonist. Praxis 2011; 100 (16): 989–990.
3. «Xa-tra-xa»: Chancen und offene Fragen bei neuen Antikoagulantien (Editorial). Praxis 2011; 100 (16): 947–947 947.
4. Gerber B, Senn O: Moderne Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern. Praxis 2011; 100 (19): 1161–1172.
5. Paradigmenwechsel in der Thrombose- und Schlaganfall-Prophylaxe (Editorial). Arzneiverordnung in der Praxis 2011: 38: 50-51.
6. Steffel J, Braunwald E: Novel oral anticoagulants: focus on stroke prevention and treatment of venous thrombo-embolism. Eur Heart J 2011; 32(16):1968-1976.
7. Steffel J: Die neuen Antikoagulanzien: Praktische Aspekte in der Anwendung. LEADING OPINIONS Kardiologie & Gefässmedizin 2012; 2: 12-17.
8. Mannucci PM, Franchini M: Old and new anticoagulant drugs: a minireview. Ann Med 2011; 43: 116-123.
9. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016, doi :10.1093/eurheartj/ehw210.
10. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener HC, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve P, Camm AJ, Kirchhof P, Advisors: Updated european heart rhythm association practical guide on the use of non-vitamin k antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2015; Oct;17(10):14671507.
11. Hart RG, et al.: Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146: 857–867.
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11. Impressum

Diese Guideline wurde im Januar 2022 aktualisiert. Letzte Änderung: April /2022.
© Verein mediX

Herausgeberin
PD Dr. med. Corinne Chmiel 

Redaktion 
Dr. med. Uwe Beise
Dr. med. Felix Huber
Dr. med. Maria Huber 

Autorin

Dr. med. Andrea Rosemann

 

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